ATG9 是定位在胞内 30~60 nm 囊泡上的膜卵白，一般以同型三聚体体式存在，在自噬体形成历程的多个表情中发扬作用。在酵母细胞中，它当作“膜的种子”招募自噬机器，促进自噬膜的肇端。同期，ATG9 具有促磷脂翻转酶活性，可退换膜脂质的不合称散播，影响膜情状和功能，从而促进自噬顽固膜的蔓延【1, 2】。ATG9 还具有独处于自噬历程的功能。举例在哺乳动物中，ATG9A 可被招募至受损质膜区域，和谐靶向运载所需的内体分选复合体（ESCRT） 机器建造质膜毁伤。

溶酶体在多种细胞历程中发扬着进犯的作用，包括物资降解、养分传感、信号转导、质膜建造、细胞粘支撑细胞迁徙等【3】。由各式毁伤触发的溶酶体膜通透化（LMP）影响细胞稳态，并可教化炎症和细胞耗费。溶酶体膜不错通过多种机制建造，包括ESCRT或膜联卵白到受损部位；应力颗粒对受损部位的物理密封和相识；以及溶酶体脂质构成的改动等【4, 5】。

近日，来自中国科学院生物物理参议所的张宏参议团队在Journal of Cell Biology杂志发表题为

The autophagy protein ATG-9 regulates lysosome function and integrity的参论说文，该参议揭示了自噬关节卵白 ATG-9 通过调控磷脂翻转酶活性，促进受损溶酶体建造的分子机制。

张宏推行室前期决然的新自噬基因epg-5的突变体中，自噬体和非降解自噬溶体无数积攒，形成自噬底物的累积以及溶酶体轻度受损【6】。参议东谈主员掌握自噬底物GFP::SEPA-1为论说卵白，筛选决然出atg-9突变体（bp1607 或bp1532）可搭救epg-5中自噬弱势，促进GFP::SEPA-1的降解（图1）。与atg-9(null)突变体十足丧失功能形成严重的自噬弱势不同，atg-9(bp1532) 突变体并莫得自噬弱势。

图1 bp1607 搭救了epg-5(null)突变体中的自噬弱势

参议发现bp1532突变体导致ATG-9卵白第475位的半胱氨酸（Cys, C） 突变成苯丙氨酸（Phe, F），该位点位于ATG-9 构成同型三聚体的 “中心孔谈”中（图2），该孔谈与ATG-9的促磷脂翻转酶活性关系。同期发现其它放松ATG-9 促磷脂翻转酶活性的突变也能搭救epg-5形成的自噬弱势。

图2 ATG-9 的三维结构相当促磷脂翻转酶活性放松的突变

ATG-9(C475F)突变体不错特异性地搭救由于溶酶体失能形成的自噬弱势，促使参议者们去讨论其对溶酶体活性的影响。发现与野生型线虫比拟，在atg-9(bp1532)中，NUC-1卵白秀气的溶酶体数目加多。同期，atg-9(bp1532)也使得epg-5突变体中增大的溶酶体还原为平方大小（图3）。与之比拟，迪士尼彩乐园atg-9(null)中，溶酶体数目减少，个体增大且情状特地。使用Galectin-3（sfGFP::Gal3）当作论说卵白来指令溶酶体毁伤时，发现合手政生型线虫中sfGFP::Gal3迷漫散播不同，epg-5(null)中形成不规章的联结体，并跟着epg-5(null)线虫的沉沦而加多。而这种累积不错被atg-9(bp1532)扼制（图3），这标明atg-9(bp1532)不错促进epg-5(null)中轻度毁伤溶酶体的建造。雷同地，电镜后果也揭示了atg-9(bp1532)不错极地面扼制epg-5(null)中累积的特地增大的溶酶体。

图3 ATG-9(C475F) 促进溶酶体的生成和建造

进一步参议标明，减少磷脂酰酒精胺（PE）合成可产生与 ATG-9 磷脂翻转酶活性放松突变体雷同的表型。即在epg-5(null)中，缩小 PE 合成雷同大约促进溶酶体建造并改善自噬弱势。

综上，ATG-9 的磷脂翻转酶活性放松可能平直或曲折地改动溶酶体膜内、外层磷脂的散播，进而影响膜曲率，促进溶酶体的生成和建造（图4）。溶酶体功能受损相当竣工性丧失与溶酶体贮积症及神经退行性疾病密切联系。本参议揭示的 ATG-9 磷脂翻转酶活性，为探索改善溶酶体功能拦阻联系疾病的发病机制相当潜在的药物靶点提供了新的参议念念路。

中国科学院生物物理参议所张宏参议员为论文通信作家，中国科学院生物物理参议所博士生彭康福为论文的第一作家。中国科学院生物物理参议所博士生赵国秀，副参议员赵红玉和北海谈大学遗传病放置参议所参议员Nobuo N. Noda也参与了该课题的参议。

文章邻接：

https://rupress.org/jcb/article-abstract/224/6/e202411092/277375/The-autophagy-protein-ATG-9-regulates-lysosome?redirectedFrom=fulltext

制版东谈主： 十一

参考文件

1. Maeda, S., H. Yamamoto, L.N. Kinch, C.M. Garza, S. Takahashi, C. Otomo, N.V. Grishin, S. Forli, N. Mizushima, and T. Otomo. 2020. Structure, lipid scrambling activity and role in autophagosome formation of ATG9A.Nat Struct Mol Biol.27:1194-1201.

2. Matoba, K., T. Kotani, A. Tsutsumi, T. Tsuji, T. Mori, D. Noshiro, Y. Sugita, N. Nomura, S. Iwata, Y. Ohsumi, T. Fujimoto, H. Nakatogawa, M. Kikkawa, and N.N. Noda. 2020. Atg9 is a lipid scramblase that mediates autophagosomal membrane expansion.Nat Struct Mol Biol.27:1185-1193.

3. Ballabio, A., and J.S. Bonifacino. 2020. Lysosomes as dynamic regulators of cell and organismal homeostasis.Nat Rev Mol Cell Bio.21:101-118.

4. Skowyra, M.L., P.H. Schlesinger, T.V. Naismith, and P.I. Hanson. 2018. Triggered recruitment of ESCRT machinery promotes endolysosomal repair.Science.360:eaar5078.

5. Tan, J.X.J., and T. Finkel. 2022. A phosphoinositide signalling pathway mediates rapid lysosomal repair.Nature.609:815-821.

6. Wang, Z., G.Y. Miao, X. Xue, X.Y. Guo, C.Z. Yuan, Z.Y. Wang, G.M. Zhang, Y.Y. Chen, D. Feng, J.J. Hu, and H. Zhang. 2016. The Vici syndrome protein EPG5 is a RAB7 effector that determines the fusion specificity of autophagosomes with late endosomes/lysosomes.Mol Cell.63:781-795.

但毕竟没钱留不住人，奥斯卡的离开也是情理之中的事，国脚们只能在联赛中跟水平比奥斯卡差很多的中超外援去较量了。经常说武磊在中超进球如麻，但一到国家队的顶级赛事（如18强赛），进球就少多了，一个重要原因，中超对手的实力，其实比18强赛对手实力要弱很多。

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