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疱疹病毒！疱疹病毒究竟是什么呢？有相应的疫苗不错打吗？疱疹病毒是一种具有包膜的DNA病毒，它并非一个病毒，而是一个宏大的家眷，有一百多个家眷成员，其实最具有代表性确当属单纯疱疹病毒（Herpes simplex virus，HSV）、水痘带状疱疹病毒（Varicella-zoster virus，VZV）、巨细胞病毒（CMV）和EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）。
疱疹病毒会造成清除感染，大多数病毒会无为再行激活，导致健康东谈主出现症状和病毒零碎。在免疫力低下的患者中，再行激活的病毒可导致严重的疾病（表1）。
表1. 与部分疱疹病毒再激活和捏续感染关联的疾病
伸开剩余92%HSV的再行激活：会导致复发性生殖器或口唇HSV感染以及内脏疾病。
VZV的再行激活：会导致带状疱疹和器官疾病。CMV的再行激活可引起移植受者发生严重器官疾病。
EBV：与多种上皮细胞癌和B细胞淋巴瘤干系，每个肿瘤细胞至少抒发一种病毒基因。
现在VZV已见效研发了相应的疫苗并在国内上市，包括重组卵白疫苗和减毒活疫苗。关联词，尽管对HSV、CMV和EBV进行了多半防御再行激活的挽回性疫苗临床历练，但尚未有任何疫苗获取许可。扣问东谈主员为更好的鼓励疫苗研发，于2024年5月1日在The Journal of Clinical Investigation期刊上发表了一篇名为“Therapeutic vaccines for herpesviruses”的综述，追忆了VZV、CMV和EB病毒挽回性疫苗的研发近况，并建议了改日的发展办法。
挽回性疱疹病毒疫苗研发的可行性抗体可用于防御VZV初度感染[1]，而VZV特异性CD4细胞则被以为是VZV保护性机制的干系因素[2]。现在在国内上市的带状疱疹减毒活疫苗（Zostavax）和重组卵白疫苗（Shingrix）均指导针对VZV的病毒特异性CD4+和CD8+T细胞反应[3]以及介导抗体依赖的细胞毒性（ADCC）的抗体[4]。两种疫苗均可责骂带状疱疹的发病率[5]，用实质行径讲授了疱疹病毒挽回性疫苗研发是行之有用的。
关联词让东谈主担忧的是，HSV、CMV或EBV挽回性疫苗现在尚未获取许可。然而，输注与HLA匹配的病毒特异性T细胞[6]可见效责骂病毒血症和挽回与 CMV 和 EBV 再激活干系的疾病。因此，淌若疫苗能指导肖似的病毒特异性T细胞反应，那么就有研发见效的但愿。
研发见效的挽回性疫苗需要有以下三要素：
①为确保最好的抗病毒活性，必须同期存在CD4+和CD8+效应T细胞。
②应识别多个病毒表位，以责骂因病毒抗原突变或多态性而导致疫苗效率下落的风险。
③病毒特异性T细胞必须无意识别与I类和II类主要组织相容性复合体（MHC）抗原相麇集的病毒抗原。
HSV、CMV和EBV挽回性疫苗的研发难点难点一：HSV、CMV和EBV在唾液中频繁排出，导致免疫系统无为流露在处于复制中的病毒的要挟之下。
在一项针对主要为无症状HSV感染者的扣问中，每天对患者的口腔和生殖谈黏膜进行四次拭子采样，成果骄贵，20.5%的生殖谈拭子和11.6%的口腔拭子HSV检测呈阳性[7]。因此，尽管HSV无为再行激活并使免疫系统流露于病毒卵白，但免疫系统无为无法破损其再行激活。CMV和EBV也无为在唾液中排出[8]。因此，针对这些病毒的挽回性疫苗可能需要指导比当然免疫更狠恶的免疫反应。
难点二：HSV、CMV和EBV均抒发多半免疫逃跑基因，可能使病毒在狠恶的免疫反应下也能再行激活。
这些病毒编码的卵白质无意扼制干豫素、抗体和补体功能，扼制病毒抗原呈递和NK细胞活性[9]。而VZV是东谈主类疱疹病毒中最小的一种，尽管它含有一些免疫逃匿基因，但枯竭其他疱疹病毒编码的很多免疫逃匿基因的嫡派同源物。因此，通过疫苗防御VZV的再行激活，可能比其他东谈主类疱疹病毒更容易。
疱疹病毒挽回性疫苗靶标聘任规范有几种规范可用于聘任挽回性疱疹病毒疫苗的靶点。
01. 大多数个体中无为被识别为T细胞靶点的病毒卵白。
HSV T细胞靶点：一项扣问标明，外周血中HSV-2特异性CD8+ T细胞最知识别的靶点按序为UL39、UL25衣壳卵白、糖卵白B（gB）、IE卵白ICP0和被膜卵白（UL46和UL47）[10]。HSV糖卵白（gD、gB）、被膜卵白和IE卵白一直是HSV挽回性候选疫苗的主要扣问靶点。
CMV T细胞靶点：针对CMV的一项肖似扣问标明，病毒特异性CD8+T细胞最常见的靶标是被膜卵白UL48和pp65，以及IE1和IE2卵白，而CD4+T细胞最常见的靶标则是gB、pp65、UL86衣壳卵白、UL99被膜卵白和IE2卵白[11]。pp65、IE1和IE2卵白以及gB是近期CMV疫苗挽回历练中使用的主要免疫原（图1B）。
EBV T细胞靶点：对EBV的扣问标明，CD8细胞最常见的靶点是IE卵白BZLF1和BRLF1、BMRF1卵白以及EBNA3清除卵白[12]。EBV CD4细胞最常见的靶标是EBNA1、EBNA2和EBNA3清除卵白。EBNA1和LMP2是挽回性EBV疫苗的主要靶标（图1C）。
图1. 感染细胞上的挽回性疫苗病毒要素
02. 免疫血清阴性者的T细胞靶点。
扣问骄贵，免疫血清阴性者的HSV特异性T细胞最常见的靶点是UL39，其次是IE ICP4和ICP0卵白，以及UL29[13]。
扣问东谈主员对HSV进行了补充分析发现，CD4+和CD8+T细胞最常靶向的HSV卵白是ICP4、UL2、UL11和UL40。以IE和被膜卵白为方针的病毒卵白占多数，这可能反应了病毒在感染进程中的早期抒发，或者存在于感染细胞的病毒中，导致在病毒免疫逃匿分子破损识别病毒卵白之前流露于T细胞。
03. 针对免疫逃匿分子缔造挽回性疫苗。
很多疱疹病毒编码扼制免疫反应的卵白。一种编码HSV的gE和gC的mRNA疫苗正处于I期临床历练阶段（NCT05432583），这两种卵白质分离扼制抗体和补体活性[14]。
04. 抗体效应功能杀死病毒感染细胞。
除T细胞外，ADCC、补体介导的细胞毒性和抗体依赖性细胞合并作用也可能有助于杀死疱疹病毒感染的细胞[15]。然而，抗体效应功能与病毒特异性T细胞比拟在防御病毒再活化方面的相对孝顺尚不解确。
HSV的挽回性疫苗扣问近况2023年，NIH发布了一份名为《2023-2028年单纯疱疹病毒扣问政策估量打算》的文献，其中指出：“挽回性疫苗旨在为已感染HSV的患者引发免疫反应，以责骂病毒再行激活和病变爆发的频率，并减少病毒零碎[16]。挽回生殖器疱疹病毒疫苗还必须减少病毒零碎；淌若疫苗能减少有症状的再行激活，但不成减少无症状零碎，那么它可能会导致病毒传播增多。诚然现在获批的药物进行扼制性抗病毒挽回不错减少生殖器HSV的再行激活，迪士尼彩乐园手机登录并使健康东谈主群的病毒传播率责骂约50%，但这些药物必须每天服用智商有用。”
使用灭活HSV[17]、从感染细胞中索取的病毒抗原[18]、从感染细胞中索取的HSV糖卵白[19]、明矾中的重组gD[20]、MF-59中的重组gD和gB[21]、删除了UL39基因的减毒活HSV[22]以及删除了gH基因的复制弱势型HSV[23]的HSV-2挽回性疫苗的安危剂对照历练并未取得富足见效，无法插足进一步的临床历练。
最近，一种抒发泛素化截短型gD和全长gD的DNA疫苗[24]在加强免疫后与安危剂组比拟，病毒零碎减少了约50%（安危剂组约为35%），但与安危剂组比拟，平均发病次数并未减少。一项对于抒发gD和UL46被膜卵白的DNA疫苗的立时、双盲、安危剂对照扣问骄贵，重生殖器病变减少了57%，但病毒零碎并未减少（NCT02837575）。
最有出息的疫苗之一是由Genocea公司坐褥的，其中含有部分ICP4与添加在Matrix-M 中的gD（删除了跨膜结构域）。该疫苗在多项临床历练中进行了测试，并指导了中庸抗体和多功能病毒特异性 T 细胞反应。在最近进行的一项扣问中，当疫苗与两种不同剂量的 Matrix-M一齐使用时，与安危剂比拟，病变率责骂了37%-51%，复发时辰缩小了1.2天[25]。与接种疫苗前的病毒零碎水平比拟，疫苗接种后1年的病毒零碎率彰着责骂。
现在，有两项挽回性疫苗历练正在进行中。一项是HSV mRNA的剂量范围扣问（Moderna， NCT06033261），另一项是要素尚未公开的疫苗（GSK，NCT05298254）。
CMV的挽回性疫苗扣问近况HSV和VZV的挽回性疫苗主要针对健康或轻度免疫力低下的东谈主，而CMV的挽回性疫苗则主要针对免疫力低下的东谈主，如移植受者。这些东谈主对疫苗的反应无为较差，这可能会使CMV挽回性疫苗的见效缔造变得尤为费事。
一项针对CMV血清阳性造血干细胞移植受者的抒发gB和pp65的DNA疫苗III期历练骄贵，该疫苗对CMV最后器官疾病和全因死字率、病毒血症率或抗病毒挽回的使用均无影响[26]。一种抒发gB和pp65的淋巴细胞脉管炎病毒复制弱势疫苗（NCT02798692）对接受CMV血清阳性供体肾脏的CMV阴性肾移植受者无效。
在一项II期历练中，抒发CMV pp65、IE1和IE2的痘病毒（修订安卡拉疫苗）载体指导了病毒特异性T细胞，并将CMV血清阳性造血干细胞移植受者的积累事件（病毒再激活、需要挽回的病毒血症或 CMV 器官疾病）减少了约 50%，但疫苗与安危剂之间的各别并不权臣。
在一项针对HLA-A0201阳性CMV血清阳性造血干细胞移植受者的Ib期历练中，一种由CMV pp65肽与部分破感冒类毒素共轭并带有CpG寡核苷酸佐剂的疫苗指导了病毒特异性T细胞，与仅接受不雅察的患者比拟，该疫苗权臣责骂了CMV病毒血症，缩小了防御性抗病毒挽回的捏续时辰，并延伸了无复发生计期[28]。该疫苗现在正在CMV血清阳性造血干细胞移植受者中进行II期历练（NCT02396134）。
EBV的挽回性疫苗扣问近况EB病毒与多种恶性肿瘤关联，尤其是鼻咽癌。不同的 EBV 干系癌症抒发不同的病毒卵白群；大多数EBV阳性鼻咽癌抒发EBV EBNA1、LMP1和LMP2。
一种抒发 EBV EBNA1羧基部分和EBV LMP2灭活体式的痘病毒（修订安卡拉疫苗）载体被缔造出来，用于挽回鼻咽癌患者。这种疫苗在英国和香港的鼻咽癌患者平分离指导了 CD4+和CD8+ T细胞对EBNA1和LMP2的反应[29, 30]。在鼻咽癌患者中进行的疫苗 II 期历练依然完成，但成果尚未公布。针对多样 EBV 恶性肿瘤（胃癌、淋巴瘤、头颈癌、淋巴增素性疾病）的疫苗 I 期历练也已完成，但尚未公布成果（NCT01147991）。
另一种挽回性EBV疫苗是一种抒发LMP2的腺病毒载体，在中国的鼻咽癌患者中进行了I期历练[31]；其对病毒特异性T细胞的影响成果尚未报谈。
在一项I期历练中，对HLA-A*1101或HLA-A*2402抗原阳性的鼻咽癌患者进行了多肽疫苗测试，该疫苗在ISA-51佐剂中含有两种不同LMP2 肽中的一种；成果尚未陈述（NCT00078494）。
使用EBV mRNA挽回难治性EBV阳性恶性肿瘤患者的疫苗已开动在中国进行I期历练（NCT05714748）。
疱疹病毒挽回性疫苗预测继带状疱疹减毒活疫苗获取许可于今，尚无其他疱疹病毒挽回疫苗获取批准。除了健康和免疫力低下患者因病毒再激活而发病外，某些疱疹病毒的捏续感染还与恶性肿瘤关联。越来越多的把柄标明，疱疹病毒可能是慢性炎症的一个进攻原因，况兼与本人免疫性疾病和稚童症关联，这卓绝了缔造疫苗的进攻性。
疫苗缔造领域取得了很多进展，包括病毒载体疫苗、mRNA 疫苗、指导 CD4+ 和 CD8+ T 细胞反应的佐剂、笃定病毒卵白更多免疫原性构象的结构生物学以及粘膜疫苗的新规范，这些齐为疱疹病毒的其他挽回性疫苗取得见效奠定了基础。
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单就带状疱疹而言，接种带状疱疹疫苗，是防御带状疱疹的有用步调。
带状疱疹疫苗接种的方针是扼制VZV再激活从而防御带状疱疹、PHN和其他并发症。现在，大师上市的带状疱疹疫苗主要包括减毒活疫苗（zoster vaccine live，ZVL，Zostavax®）和重组亚单元疫苗（recombinant zoster vaccine，RZV，Shingrix®）两种。2020年6月，RZV在我国看重上市，推采选于50岁及以上免疫功能平素的东谈主群接种以防御带状疱疹。该疫苗包含重组VZV gE抗原和AS01B佐剂系统。RZV继承两剂停止2 ~ 6个月肌内打针神态接种，通过引发gE特异性抗体和CD4+ T细胞发挥保护效应。关联RZV接种后10年随访扣问发现，体液免疫水平是接种前的6.0倍，细胞免疫水平是接种前的3.5倍。Ⅲ期临床扣问骄贵，对于≥ 50岁的受试者防御带状疱疹的总体疫苗效率（VE）为97.2%，≥ 70岁的受试者为91.3%；针对PHN的VE在≥ 50岁的受试者中为91.2%，≥ 70岁者为88.8%。对疫苗要素过敏或以前接种同类疫苗时出现严重过敏者为疫苗接种禁忌。对正在发烧者、患急性疾病者、慢性疾病的急性发作期患者建议暂缓接种，待复原或病情浩大后接种。RZV在我国为非免疫估量打算疫苗，常见不良反应为接种部位难受、疲钝、寒颤、发烧等反应，建议接种前充分见告，知情快活后自发接种[32]。
推选年岁在50岁及以上且免疫功能平素的东谈主群（不论个体是否有水痘感染史或接种水痘疫苗）接种带状疱疹疫苗。由于带状疱疹存在复发的可能性，有带状疱疹及PHN病史的成东谈主可接种两剂次RZV。既往接种过ZVL的成年东谈主，接种RZV后抗gE抗体滴度和gE特异性CD4+T细胞数均权臣增高，探究到ZVL保护效率的下落和随年岁增长发生带状疱疹风险的增多，ZVL受种者可能会受益于RZV疫苗接种[33]。
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发布于：上海市